Physiopathologie du développement et du vieillissement cérébral


1 - Autisme et autres troubles du développement
Parmi les troubles habituellement diagnostiqués pendant la première enfance, la deuxième enfance et l’adolescence, la classification américaine des troubles mentaux (DSM IV-TR) considère plusieurs catégories de troubles du développement chez l’enfant parmi lesquels les troubles envahissants du développement TED (autisme), le retard mental, les troubles des apprentissages (lecture, calcul, expression écrite), de la communication (langage de type expressif, réceptif), les déficits de l’attention et comportement perturbateur.

Dans le domaine de l’autisme et des troubles envahissants du développement, l’équipe Autisme de l’unité Inserm U 930, est considérée comme l’équipe de référence pour ses travaux dans le domaine de la recherche clinique en France. Le but de ces recherches est de préciser, dans l’autisme et les troubles spécifiques du développement, les relations qui existent entre les anomalies comportementales et cognitives et les dysfonctionnements neuronaux sous-jacents. L’équipe met en oeuvre des méthodes originales d’évaluation neuropsychologique et d’explorations anatomo-fonctionnelles (électrophysiologie et imagerie cérébrale) en favorisant au maximum le développement des explorations non-invasives. Afin d’identifier des marqueurs neurophysiologiques et biologiques témoignant de dysfonctionnements cérébraux, l’équipe se focalise sur les processus de la perception visuelle, de l’intégration auditive et de la sensibilité au changement. Les études longitudinales permettent l’analyse dynamique des différents tableaux syndromiques effectuée à l’aide d’instruments d’évaluation clinique mis au point par l’équipe et utilisés en Europe et dans le monde entier. Tous ces protocoles sont réalisés dans le cadre de contrats avec le CHRU de Tours. Le développement de stratégies rééducatives et thérapeutiques et leur évaluation reposent sur la définition de profils biocliniques et de sous-groupes homogènes de patients. Les populations étudiées sont recrutées en consultation de pédopsychiatrie, de neuropédiatrie et de neurologie adulte et comparées à des populations normalement adaptées. Ces recherches sont menées par une équipe pluridisciplinaire de cliniciens et de neurophysiologistes du développement implantée dans un service hospitalo-universitaire spécialisé dans les explorations et la prise en charge de l’autisme, en particulier au Centre de Ressources pour l’Autisme. Les aspects génétiques de l’autisme sont abordés par l’équipe Génétique de l’Unité Inserm 930 qui explore l’hypothèse qu’une forme anormale d’un gène participe à l’apparition de l’autisme ou d’une déficience mentale. Ces idées sont maintenant largement acceptées, et de nombreux travaux sont poursuivis à travers le monde (voir les travaux récents de l’équipe de l’Institut Pasteur décrivant l’implication d’un gène spécifique dans certaines formes d’autisme, Durand et al., Nat. Genet. 2007) . Il reste cependant encore de nombreux points à élucider : tout d’abord, parmi les cas minoritaires où un gène a pu être impliqué de façon formelle, le nombre de données biologiques reste trop réduit pour permettre une explication physiopathologique satisfaisante. Ensuite, la grande majorité des cas reste encore aujourd’hui inexpliquée. Si les causes génétiques sont probablement prédominantes, il n’existe souvent comme seule stratégie d’arriver au gène incriminé qu’une recherche à grande échelle, nécessitant de grandes quantités de matériels et de moyens. Les équipes Tourangelles se situent dans cette compétition internationale.

Neurotransmission de l’unité Inserm U930 travaille sur les agressions susceptibles d’affecter le développement cérébral humain en particulier durant la période périnatale. Parmi ces agressions, certaines ont un retentissement potentiel sur la neurotransmission monoaminergique et possèdent un impact important en terme de santé publique : il s’agit de l’infection materno-fœtale et de l’hypoxie-ischémie néonatale, des anomalies du métabolisme et de l’exposition aux psychostimulants. Les conséquences de ces évènements précoces (période pré- et post-natale) sur la maturation et le fonctionnement cérébral sont étudiés en particulier dans des modèles animaux.

Enfin, l’équipe « Production écrite » du CeRCA s’intéresse aux problèmes d’acquisition de l’écriture rencontrés chez des enfants ou adolescents sourds ou souffrant de problèmes d’acquisition du langage, ou bien chez des adultes illettrés. Les membres du CeRCA ont par ailleurs mis au point différents tests d’évaluation des capacités langagières au cours du développement qui permettent d’évaluer les populations pathologiques.

2 - Vieillissement normal et pathologique
Vieillissement cognitif et neurocognitif normal : le concept de vieillissement est considéré dans le sens d’un processus individuel qui, sous l’effet de facteurs internes et externes, modifie la cognition et les systèmes neurocognitifs. L’objectif des travaux menés au CeRCA à Tours et Poitiers est de décrire le profil de vieillissement des fonctions cognitives, principalement la mémoire et les fonctions exécutives, et de comprendre les facteurs qui déterminent ces modifications liées à l’âge (équipe de Tours). A Poitiers, deux équipes abordent ces questions, mais étudient également les effets protecteurs d’activités physiques régulières contre le déclin cognitif observé au cours du vieillissement. Les recherches sont menées à l’aide d’une approche qui s’appuie sur les modèles et les méthodes de la psychologie cognitive et de la neuropsychologie.

Un certain nombre de recherches a également été mené récemment utilisant la technique des potentiels évoqués, l’objectif étant d’identifier les corrélats cérébraux des mécanismes protecteurs impliqués dans le vieillissement normal.

Maladies neurodégénératives : ces pathologies sont surtout étudiées grâce à l’imagerie moléculaire scintigraphique. La prévalence et l’incidence des maladies neurodégénératives augmentant avec l’âge alors que l’âge moyen de la population s’accroît dans de fortes proportions, ces affections représentent un problème majeur de santé publique. Les universités de Tours et de Poitiers comprennent des équipes de recherche (UMR 6234, EA 2114, LNEC M. Jaber, U930 équipes 3 et 4) qui sont très complémentaires dans le domaine de la neuropathologie du vieillissement permettant d’étudier à la fois le vieillissement normal et les affections liées au vieillissement, en particulier les maladies neurodégénératives. Les maladies neurodégénératives sont la conséquence de pertes neuronales d’origine multifactorielle. Parmi elles, les deux plus fréquentes sont la maladie de Parkinson, due à un dysfonctionnement dopaminergique initial, et la maladie d’Alzheimer liée à un probable dysfonctionnement cholinergique et caractérisée par l’accumulation intra-cérébrale de protéines anormales. Dans un but préventif, il est essentiel de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent la déstructuration des systèmes cognitifs, en particulier dans les stades très précoces, lorsque les performances cognitives des sujets s'écartent de la normalité et amorcent un déclin qui dure une dizaine d'années avant l'atteinte du stade de démence débutante, stade auquel à l'heure actuelle le diagnostic de maladie d’Alzheimer peut être porté. Une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques des dysfonctionnements cognitifs précoces devrait permettre en particulier de détecter le plus précocement possible les sujets souffrant de « Mild cognitive impairement » présentant un risque élevé d’évolution vers la DTA.

Ainsi l’équipe de Poitiers aborde cette thématique avec des approches et compétences reconnues axées vers la thérapie cellulaire, l’identification de marqueurs biologiques de ces pathologies et la détermination des mécanismes de transduction associées. De façon complémentaire, l’U930 de Tours aborde cette thématique via l’exploration in vivo de cibles moléculaires spécifiques (récepteurs ou transporteurs neuronaux, protéines anormales) par des techniques d'imagerie moléculaire TEP qui constituent une approche prometteuse pour disposer d'un outil de diagnostic sensible et spécifique de la MA.